Daprodustat上市之路喜忧参半，GSK能否接盘CKD“逆风起飞”？
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关于备受存眷的口服慢性肾病贫血（CKD）药物daprodustat（达普司他）上市申请，FDA将在2023年2月1日之前做出最末决定。但如今，FDA需要花更多履历领会本身处境。
10月26日，FDA就GSK的那款新药召开了心血管和肾脏药物征询委员会（CRDAC）。但因为FDA心血管和肾脏药物征询委员会（CRDAC）给出了两种投票成果，如今很难揣测FDA会偏向哪一边。
贫血是CKD的常见并发症，在CKD病程早期就呈现，跟着CKD的停顿而恶化。而脯氨酰羟化酶按捺剂（HIF-PHI）那类药物，代表了治疗由慢性肾病引起的贫血症的一种新办法。机造上看，其构造域能够不变缺氧诱导因子，通过增加内源性促红细胞生成素生成、改进铁的吸收、下调铁调素程度来促进红细胞的合成，进而治疗贫血。
daprodustat就属于一种新型口服缺氧诱导因子HIF-PHI，拟用于治疗非透析依靠（NDD）和透析依靠（DD）成人CKD，低氧诱导缺氧诱导因子刺激促红细胞生成素产生，从而促进红细胞的合成。
本次GSK的申请，是基于关于daprodustat的一项ASCEND III期临床试验，该项临床研究共有5组，此中关键性试验ASCEND-D（透析组）和ASCEND-ND（非透析组）展示了积极成果。研究在NDD型CKD与DD型CKD患者中，比力了daprodustat与已批准的促红细胞生成剂（ESAs）的有效性和平安性。
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2021年美国肾病学会肾脏周上公布的意向治疗（ITT）人群的初步平安性阐发成果展现，试验的次要不良心血管事务的发作率类似。两项研究均抵达配合次要起点，就次要不良心血管事务（MACE）的风险而言，daprodustat与ESA比拟其实不逊色，在DD人群中daprodustat的MACE风险没有增加。
但在NDD人群中，除心力弱竭和胃腐败出血的风险外，daprodustat还有其他严峻的风险呈现。研究成果基于已断定的心血管起点，展现在某些阐发中MACE的HR升高，此外，还有心血管（CV）灭亡率、心肌梗死（MI）、中风、血栓栓塞性疾病和血管通路血栓构成的HR均升高。
从临床获益方面，除往与ESA类似的疗效，daprodustat对患者的感触感染、功用和保存未见额外好处。而与非美国亚组比拟，美国亚组患者的其他CV风险（卒中除外）似乎更高，还发如今NDD人群中利用daprodustat可能会增加急性肾损伤（AKI）的风险。
基于对疗效与平安性双重考虑，daprodustat的上市申请在此次CRDAC的表决中“喜忧各半”。
针对DD患者，投票成果为13票撑持，3票否决，专家们认为，利用daprodustat治疗的疗效可看，同时用药便当性能够大大减轻患者承担；别的与ESA比拟，daprodustat的心血管风险没有增加。
针对NDD患者，投票成果为11票否决，5票撑持，专家们认为daprodustat治疗风险太高，不只会呈现心力弱竭和胃腐败出血（透析患者组也存在），还包罗心脏病爆发、中风，以及其他潜在并发症，治疗好处无法抵消其风险。
对此，虽然马里兰大学医学系和肾脏病学系的Afshin Parsa医学博士针对DD患者投了附和票，但仍表达，对其潜在的心力弱竭和胃腐败出血风险增加很担忧，要对患者停止恰当的用药告知和其他平安提醒。还有另一部门持反对定见的专家则表达，“搜集心脏数据的体例以及其他数据都是我存眷的问题，就获益而言，我其实不完全相信，应该披露更完美更多的关于风险信息”。
药物在临床试验中的平安性问题，不断是FDA重点考虑因素。2021年8月11日，FibroGen收到了FDA回绝批准罗沙司他上市的回复函，原因就是其治疗CKD患者，会增加血栓、严峻传染、灭亡等风险，FDA认为其平安性令人担忧。
罗沙司他是全球首个上市的HIF-PHI类药物，该药由珐博和阿斯利康配合研发，在全球范畴内，珐博进次要与安斯泰来和阿斯利康达成协做妥帖罗沙司他。目前，该药已在中国、日本、智利、韩国、欧盟获批用于治疗NDD和DD成人CKD。
无独有偶，2022年3月底，继罗沙司他后，FDA回绝批准了另一款HIF-PH按捺剂vadadustat。原因是NDA数据不撑持vadadustat对透析和非透析患者有利的获益与风险评估，平安性同样令人担忧。
据估量，仅美国成年人中CKD的患病率就为15%，放眼全球就有8.4亿患者。现阶段，全球已有6款用于慢性肾病贫血的HIF-PHI类药物。
来源：Insight 数据库
国内上市的HIF-PHI类药物仅有罗沙司他。据2021年阿斯利康财报展现，罗沙司他销售额次要来源于中国市场，可到达1.8亿美圆，同比增长448%。
浩荡的创收空间，也对国内各大企业有着吸引力。更先规划罗沙司他仿造药的是南京正大晴和，早在2020年3月就已经启动BE试验，后又有万邦医药、山香药业和成都倍特等企业加进合作。目前，有7款国产罗沙司他仿造药启动BE试验。
前景宽广的CDK市场亟需注进别致血液，国内各药企积极响应。此中，信立泰停顿最快，本年岁首年月，该公司通过引进恩那司规划HIF-PH，已申报上市。同样规划HIF-PHI的企业康哲药业引进德度司他正处于III期临床。此外，还有恒瑞医药和东阳光药也别离开发了DDO-3055和HEC53586，但在2019年进进I期临床后，暂无动静。
参考材料：
1.FDA Adcomm Returns Mixed Vote on GSK’s CKD Drug - Updated；BioSpace
2.FDA官网
3.一半撑持一半反对！GSK「达普司他」美国上市路困难；医药魔方Info
4.罗沙司他遭 FDA 回绝后，GSK 能否反超造胜？今晚有看揭晓；Insight数据库
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